SF超大作「Mass Effect」の続編。宇宙の各所で、人類のコロニーが丸ごと消失するという未曾有の事件が発生。
人類は静かに忍び寄る新たな脅威にさらされていた。
その中、銀河を航行中に謎の勢力の襲撃を受け、ひとり暗黒の宇宙空間へと飲み込まれた後、消息を絶っていたシェパードは、ある研究施設の中で目覚める。
高度な生物テクノロジーによってシェパードを蘇らせたのは、人類の存続と繁栄のためには手段を選ばない秘密組織「サーベラス」だった。
人類を揺るがす史上最悪の事態を知ったシェパードは、絶望的な状況の戦いに勝利し、人類と宇宙の未来を切り開くため、サーベラスと手を組み、再び銀河の渦中へと旅立つ―