Prime Evilsが敗北とサンクチュアリの世界から追放されてから20年後の世界。すべてが始まった町に戻り、トリストラム•アンド落ちた星の噂を調査する必要があり、これは終わりの時が始まったことを前兆である。あなたの連合国が呼びかけソロを再生したり、4つまでのパーティーを形成、同じ画面上で、またはXbox Liveのオンラインしているプレーヤーと一緒にプレイできる。人類の最後の一人としてbarbarian, witch doctor, monk, demon hunter, or wizardと壊滅的な新しい力と能力とレベルアップをする。ダイナミック戦場と3D環境全体に悪の大群が。無数の悪魔的な敵に直面し、新たな場所でクエストを発見し、戦利品をゲットしながらプレイしていく。