ウィステリア通りに住む妻たちが、不安、複雑な関係、そして新しいミステリーを抱えてシーズン2に戻ってきた。スーザン（テリー・ハッチャー）と配管工のマイク（ジェームズ・デントン）の微妙な関係は、彼女の前夫(リチャード・バージ）が男たらしのイーディー（二コレット・シェリダン）とともに近所に引っ越してきたことからさらに奇妙なものとなる。ブリー（マーシア・クロス）は未亡人となり、薬剤師のジョージ（ロジャー・バート）と付き合うが、 トラブルに巻き込まれていく。リネット（フェリシティ・ハフマン）は再びビジネス界に戻ったが、夫のトム（ダグ・サヴァント）が主夫業に疲れ、リネットの会社に雇われることになったことからおかしくなる。そしてガブリエル（エヴァ・ロンゴリア）は、逮捕されたカルロス（リカルド・チャビラ）に独特の方法で対応しなければならなかった。
   シーズン1のメアリー・アリス・ヤング（ブレンダ・ストロング、ナレーターとして続いて登場）にまつわるミステリーが明らかになるが、その影響は未だ消えない。そして物語は新しい登場人物ベティ・アップルホワイト（アルフレ・ウッダード）とその息子（メカッド・ブルックス）により発展する。彼らは秘密を秘めながらウィステリア通りにやって来たが、うまくいかなかった。ウッドワードは素晴らしい女優で、華やかなクロスは陰鬱なキャラクターで二面性を見せていたが、妻たちが共演するシーンが少なすぎた。しかし、笑いどころもある。ハフマンとサヴァントの絡みは見ごたえがあり、ガブリエルと、ライバルとされたシスター・メアリー・バーナード（メリンダ・ペイジ・ハミルトン）とのやり取りはこのシーズンで一番おかしい。デビュー・シーズンに比べ新鮮味がなくなったせいか、『デスパレートな妻たち』は同じく日曜夜に放送された『グレイズ・アナトミー』には負けてしまい、主要なエミー賞も逃したが、シーズン後半の巻き返しはシーズン3に期待を持たせた。スーザンの母ソフィー役にレスリー・アン・ウォーレン、ソフィーの男友達役にボブ・ニューハート、しっかり者のスーザンの娘ジュリー役にアンドレア・ボーウェン、スーザンの医者役にジェイ・ハリントン、メアリー・アリスの身に起こったことについてフェリシア・ティルマン（ハリエット・サンソム・ハリス）に悩まされ続けるポール・ヤングとザック・ヤング役にマーク・モーゼスとコーディ・カッシュ、ブリーの反抗的な息子役にショーン・パイフロム、そしてブリーの義母役にキャロル・バーネット、そして変わり者の歯科医役にカイル・マクラクランが出演している（David Horiuchi, Amazon.com）